Διαδραματίζεται στο 1912 και οι παίκτες αναλαμβάνουν τον ρόλο του πρώην πράκτορα της Pinkerton, Booker DeWitt, ο οποίος ήρθε στην πόλη της Columbia με μια αποστολή. Την διάσωση της Elizabeth, που είναι φυλακισμένη εδώ από παιδί. Κατά τη διάρκεια της απόδρασης τους, ο Booker και η Elizabeth αναπτύσσουν ένα ισχυρό δεσμό που επιτρέπει στον Booker να ενισχύει τις ικανότητες του με τις υπερφυσικές δυνάμεις της Elizabeth. Θα πολεμήσουν από τα ύψη των Sky-Lines, τους δρόμους και τα σπίτια της Columbia, σε τεράστια Zeppelins στα σύννεφα και θα πρέπει να μάθουν να χρησιμοποιούν όπλα και ικανότητες που αυξάνονται συνεχώς.